Nakład ze sprzedaży wszystkich płyt grupy wynosi ponad 38 milionów egzemplarzy na całym świecie. Zespół zdobył sześć platynowych płyt i siedem nominacji do nagród Grammy. Należy do Wielkiej Czwórki Thrash Metalu, razem z zespołami Metallica, Slayer i Anthrax. Otrzymali nagrodę Grammy w kategorii Best Metal Performance w 2017 roku
Muzyka Megadeth charakteryzuje się dynamicznymi kompozycjami z bardzo szybko i agresywnie granymi riffami gitar. Łatwo rozpoznawalny jest również śpiew Dave’a Mustaine’a.
Wiosną 1983 roku z zespołu Metallica został wyrzucony Dave Mustaine. Przepełniony złością muzyk postanowił założyć własny zespół. Wkrótce Mustaine poznał przypadkiem basistę Davida Ellefsona, gitarzystę Grega Handevidta i perkusistę Dijona Carruthersa. Muzycy założyli w Los Angeles Megadeth. Pod koniec roku Carruthersa zastąpił Lee Rausch. Po półrocznych poszukiwaniach wokalisty, Dave zdecydował się stanąć za mikrofonem. W 1984 roku zespół wyruszył w pierwszą trasę koncertową, podczas której na gitarze grał Kerry King ze Slayera. Jakiś czas później Lee Rausch został zastąpiony przez Gara Samuelsona, do Megadeth dołączył też gitarzysta Chris Poland. W tym składzie Megadeth nagrał demo Last Rites. Zespół podpisał kontrakt na trzy albumy z wytwórnią Combat Records.
Mimo nienawiści do Metallici w dawnych czasach, Dave i Lars ogłosili że się pogodzili
Dave Mustaine
Teemu Mäntysaari
Dirk Verbeuren
James LoMenzo
We wczesnych miesiącach 1985 roku zespół otrzymał 8000 dolarów od wytwórni Combat Records na nagranie i wyprodukowanie debiutanckiego albumu. Jednak po wydaniu połowy budżetu na narkotyki i alkohol zespół był zmuszony do zwolnienia producenta i nagrania albumu samodzielnie. Mimo niskiej jakości dźwięku, Killing Is My Business... and Business Is Good! został wydany w maju 1985 roku. Album został dobrze przyjęty i określony jako mieszanka elementów charakterystycznych dla thrash metalu i speed metalu
Ukończony w marcu 1986 roku drugi album był źle zmiksowany i miał niską jakość. Sfrustrowani muzycy podpisali kontrakt z wytwórnią Capitol Records, która wykupiła od Combat Records prawa do Peace Sells... But Who’s Buying? oraz do następnego albumu grupy. Zremiksowany album ukazał się ostatecznie w listopadzie 1986 roku. W roku następnym osiągnął status platynowej płyty. Był ogromnym sukcesem komercyjnym, zyskał przychylność krytyków, a w samych Stanach sprzedał się w ponad milionie kopii. Album był kamieniem milowym w muzyce thrashmetalowej, został określony jako: „jedno z wydawnictw o największym wpływie na muzykę metalową w tej dekadzie, i z pewnością jeden z kilku albumów rzeczywiście i definitywnie thrashmetalowych”
Z budżetem na miarę niezależnej wytwórni muzycznej i producentem Paulem Lanim, Megadeth przystąpił do nagrywania trzeciego albumu studyjnego, So Far, So Good... So What!. Nagrania trwały pięć miesięcy, były przerywane przez narkotykowe problemy Mustaine’a. Lider powiedział później: „Produkcja So Far, So Good... So What! była okropna, najczęściej odpowiednio do substancji lub priorytetów, które posiadaliśmy, lub których nie posiadaliśmy w danym momencie.” Mustaine kłócił się też z producentem Paulem Lanim. Konflikt rozpoczął się od decyzji Laniego, by perkusja i talerze zostały nagrane oddzielnie (niesłyszalny proces dla perkusisty rockowego). W trakcie miksowania albumu Mustaine odsunął Laniego od produkcji i zastąpił go producentem Michealem Wagenerem.
W roku 1989 przyszłość zespołu stanęła pod znakiem zapytania. Mustaine coraz bardziej uzależniał się od narkotyków. Behlera zastąpił dotychczasowy techniczny – Nick Menza, ale brakowało gitarzysty. W tym składzie zespół nagrał tylko jeden utwór – cover „No More Mr. Nice Guy” Alice Coopera na ścieżkę dźwiękową do filmu Shocker. Wkrótce Mustaine został zatrzymany za jazdę samochodem pod wpływem niedozwolonych substancji (w szpitalu wykryto ich 9) i zmuszony do przejścia przez program odwykowy. Przez cały rok zespół nie koncertował.
Po niespodziewanym otrzeźwieniu Mustaine’a, Megadeth rozpoczął długie poszukiwania nowego gitarzysty. Przesłuchano m.in. Erica Meyera z Dark Angel, Lee Altusa z Heathen i Dimebaga Darrella z Pantery. Darrell nie chciał grać bez swojego brata, perkusisty Pantery, Vinniego Paula Abbotta, a ponieważ Nick Menza został dopiero co zatrudniony, oferta Darrella została rozpatrzona negatywnie. Ostatecznie Megadeth zdecydował się na Marty’ego Friedmana z Cacophony. Mustaine początkowo odrzucił Friedmana dlatego, że ten posiadał kolorowe włosy, ale po doświadczeniu tego, co Mustaine nazywa „Rock Star 101”, Friedman oficjalnie dołączył do Megadeth w lutym 1990 roku
W styczniu 1992 roku Megadeth wkroczył do Enterprise Studios w Burbank razem z producentem muzycznym Maxem Normanem. 4 miesiące intensywnej pracy w studiu poskutkowało stworzeniem albumu, który odniósł największy komercyjny sukces w historii zespołu – Countdown to Extinction. Był to pierwszy album Megadeth, do którego kompozycje były współtworzone przez wszystkich członków zespołu. Nazwę albumu oraz tekst do utworu tytułowego podsunął i stworzył perkusista, Nick Menza.
Album ukazał się 14 lipca 1992 roku, zadebiutował na drugim miejscu amerykańskiej listy Billboard Top 200 oraz na piątym miejscu w brytyjskiej wersji tego samego rankingu. Countdown to Extinction szybko osiągnął status podwójnej platynowej płyty w USA i zdobył nominację do Grammy w kategorii Best Metal Performance w 1993 roku.
Na początku 1994 roku Megadeth zaczynał nagrywać materiał na nowy album. Ze względu na problemy ze sprzętem znajdującym się w Phase Four Studios w Phoenix, Mustaine zdecydował się na nagrywanie materiału w swoim własnym domu. Ostatecznie jednak zespół stworzył swoje własne studio w wynajętym magazynie w Phoenix. Miejsce to zostało później nazwane „Fat Planet in Hangar 18”. Nagrywanie albumu zostało uwiecznione na taśmie i wydane później jako Evolver: The Making of Youthanasia.
W 1996 roku muzycy Megadeth skupiają się na własnych, indywidualnych projektach – o samym zespole jest cicho.
Od sierpnia 1996 roku Megadeth rozpoczyna pracę nad nowym albumem, którego producentem zostaje Dan Huff. W tym samym czasie managerem zespołu zostaje Bud Prager. Pod jego wpływem zespół zmienia tytuły wielu utworów, a także zastępuje roboczy tytuł albumu – Needles and Pins nazwą Cryptic Writings. Cryptic Writings ukazuje się 17 czerwca 1997 roku, zajmuje pozycję #10 na liście Billboard Top 200 oraz pokrywa się złotem u USA. Utwór „Trust” jest nominowany do nagrody Grammy w 1998 roku w kategorii Best Metal Performance.
Na początku roku 1999 muzycy wkraczają do studia, by nagrać materiał na nowy album. W trakcie nagrywania narasta konflikt między Marty Friedmanem a Dave Mustainem. Friedman chce nagrywać bardziej popowe kawałki, traci zainteresowanie metalem, ponadto jest wściekły, bo bez jego wiedzy i zgody zamieniono jego solówkę z Breadline solówką Mustaine’a[37]. Ostatecznie nowa płyta jest tak różna od poprzednich, że Capitol Records początkowo chce wydać ją jako dzieło samego Dave Mustaine’a, wokalista jednak nie zgadza się na to i ostatecznie Risk ukazuje się jako album Megadeth.
Wydany 15 maja 2001 roku The World Needs a Hero jasno wskazuje na powrót do korzeni – jest to pierwszy od czasów Peace Sells... album, którego utwory są w całości napisane przez Mustaine’a (z wyjątkiem utworu Promises), a na okładce pojawił się ponownie Vic Rattlehead, niewidziany tam od Rust In Peace.
W styczniu 2002 roku Mustaine podczas pobytu w centrum medycznym w Teksasie (w celu usunięcia kamicy nerkowej) ulega wypadkowi: podczas snu odcina dopływ krwi do bicepsa lewej ręki, co kończy się uszkodzeniem nerwu dłoni. Muzyk nie jest w stanie grać na gitarze, oznajmia, że rekonwalescencja zajmie mu około rok.
Mustaine po roku rehabilitacji swojej ręki (z użyciem m.in. terapii elektrowstrząsowej), u której wystąpił niedowład, wraz z Vinniem Colaiutą i Jimmym Sloasem rozpoczyna pracę nad nowym albumem. Pierwotnie miał to być album solowy, jednak ze względu na zobowiązania wobec wydawców (w tym m.in. EMI – wydawcę Megadethu w Europie), Dave ogłasza wielki powrót Megadeth. Przed wydaniem albumu próbuje nawiązać kontakt z niektórymi dotychczasowymi członkami zespołu, którzy czasowo dołączają do zespołu (Chris Poland, Nick Menza) lub nie dołączają w ogóle (David Ellefson, Marty Friedman). Wskutek tego Mustaine zmuszony jest sformować nowy skład zespołu. Album The System Has Failed zostaje wydany 14 września 2004 roku.
W maju 2007 roku ma miejsce zaplanowana pierwotnie na koniec 2006 roku premiera jedenastego albumu Megadeth, zatytułowanego United Abominations. Album debiutuje na 8. miejscu listy Billboard 200, co okazuje się najlepszym wynikiem zespołu od czasu wydania Youthanasii.
Zaledwie po dwóch latach ma miejsce premiera następnego dzieła Megadeth, które nosi nazwę Endgame. Trafia ono na 9. miejsce listy Billboard 200.
Prace nad nowym albumem ogłoszone zostały w styczniu 2011 roku. Trwały one do końca maja. Dave Mustaine, lider grupy, 6 lipca ogłosił, że trzynasty album grupy będzie znany jako Thirteen.